蔡清清医院淋巴瘤治疗中心
肿瘤瞭望：套细胞淋巴瘤（MCL）是起源于淋巴结套区的一种罕见B细胞淋巴瘤亚型，以t(11;14)(q13;q32)染色体异常及CyclinD1过表达为其独特的分子生物学特征。MCL多见于中老年人，临床病程多呈侵袭性，且预后差。目前，对于年轻MCL患者治疗均推荐含大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-c）的诱导方案联合自体造血干细胞移植（ASCT），而对于老年患者或不能进行ASCT的患者则推荐利妥昔单抗联合化疗后以利妥昔单抗维持治疗。MCL尚无法根治，实现治愈至今仍是医学界的一个重大挑战。本刊特邀请医院淋巴瘤治疗中心蔡清清教授，就年美国血液学会（ASH）年会有关MCL的最新研究及治疗进展进行总结。
ASH
来那度胺联合利妥昔单抗作为一线方案治疗MCL患者显示了良好的耐受性及有效性
ASH
美国威尔康奈尔大学JiaRuan教授报告了一项II期临床试验，旨在评估来那度胺联合利妥昔单抗作为一线方案治疗MCL患者的有效性及安全性，并对其免疫学生物标志物和最小残留疾病测量进行分析（大会摘要号：）。该研究共纳入38例中位年龄为65岁的患者，中位随访时间为58个月，诱导治疗28天为一周期，共12周期。周期的第1-21天每天给予来那度胺20mg，维持期间剂量减少至15mg。标准剂量利妥昔单抗在周期1期间每周一次，共4次，随后每周期1次。在可评估的36例患者中22例（61%）维持缓解。3年和4年PFS率分别为80.3％和69.7％，3年和4年OS率分别为91.9％和82.6％。维持期间的TEAE包括无症状3-4级血细胞减少症和1-2级感染。结果提示来那度胺和利妥昔单抗作为MCL的初始治疗可以实现高的完全反应率，且MRD阴性者持续缓解4年以上，有望成为MCL患者一线治疗的新选择。进一步评估这种有效方案的更大规模随机临床试验正在进行（ClinicalTrials.gov-NCT）。
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年轻初治MCL患者一线治疗后进行移植巩固优于常规化疗
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FoxChase癌症中心的JamesNathanGerson博士在大会上报告了一项大型的多中心队列研究（大会摘要号：）。该研究共纳入例新诊断的符合移植标准的年龄≤65岁MCL患者，名患者（64％）进行了HCT。从诊断到HCT的中位时间为7个月。中位随访时间为78.1个月，中位PFS为62.9个月，OS为.5个月。分析结果显示首次缓解期HCT能改善PFS和OS。该研究结果支持利妥昔单抗时代适合移植的年龄≤65岁患者能从诱导治疗后进行HCT巩固中获益。
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不适合移植的MCL患者诱导化疗后可选择利妥昔单抗维持
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年开始的MCLElderly试验初步评估显示R-CHOP诱导后，R维持与IFN相比，PFS和OS显著延长。慕尼黑大学的EvaHoster教授报告了在MCLElderly实验基础上进行了更长时间随访的研究结果（大会摘要号），其中位随访时间达6.7年。R-CHOP诱导应答后，Rvs.IFN5年PFS分别为51％和22％，而R-FC后分别为52％和32％。R-CHOP后RvsIFN维持OS延长，5年OS79％与59％，而R-FC后RvsIFN5年OS分别为57％与54％，证实了在不适合自体干细胞移植的老年MCL患者的一线治疗方案中，使用R-CHOP方案或R-FC方案治疗后，R维持治疗可以进一步延长OS及PFS，前期使用R-CHOP方案者获益更多。
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BTK抑制剂为复发/难治性MCL患者提供了新选择
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BGB-是一种有效的，具有高度特异性和不可逆性的BTK抑制剂，澳大利亚PeterMacCallum癌症中心的ConstantineS.Tam博士报告了一项关于BGB-应用于B细胞淋巴瘤患者的1b期研究（大会摘要号：）。复发和难治性B细胞淋巴瘤患者剂量递增，特定疾病群体接受第二推荐剂量治疗(mg/d，QDormgBID)。共纳入75例NHL患者，74例为复发或难治，其中31例MCL，中位随访7个月。总体客观有效率为58.1％，侵袭性淋巴瘤（AL）为60.9％，惰性淋巴瘤组（IL）为50.0％。大部分为PR：总体45.2％，AL45.7％，IL43.8％。最常见的不良事件是瘀斑，上呼吸道感染，腹泻，便秘等，耐受性良好。提示BGB-在多种NHL亚型中作为单一疗法具有良好的耐受性和有效性。对BGB-在NHL的治疗中作为单一疗法以及与其他药物组合的评估，将在后续临床试验中进行。
Acalabrutinib（ACP-）是一种具有高度选择性的BTK共价抑制剂，具有较小的脱靶活性。美国MD安德森癌症中心的MichealWang教授报告了第二阶段的ACE-LY-研究，评估了ACP-单药治疗R/RMCL患者的有效性及耐受性（大会摘要号：）。该研究共纳入名患者，中位年龄为68岁。纳入的患者每天口服Acarabrutinib两次，每次mg，直至疾病进展或*性无法耐受。中位随访时间为15.2个月，其ORR达81％，40％达CR。12个月的PFS和OS率分别为67％和87％。不良事件的发生频率和严重程度均较少，常见的不良事件主要为1/2级，包括头痛，腹泻，疲劳等，耐受性良好。研究表明ACP-单药治疗R/RMCL患者具有较高的缓解率及生存率，其安全性也得到了证实，Acalabrutinib有望成为R/RMCL患者治疗上的新选择。
Ibrutinib是第一个被批准用于复发/难治性套细胞淋巴瘤的Bruton酪氨酸激酶口服抑制剂。英国普利茅斯大学SimonRule博士在其一项临床试验中（大会摘要号：）对用ibrutinib治疗R/RMCL患者进行了中位时间为3.5年的随访。该研究（CAN）纳入的患者来自SPARK（MCL;NCT），RAY（MCL;NCT）和PCYC-（NCT）三项研究中持续受益于ibrutinib治疗的患者。入选CAN的87例患者中，83和40例患者在上述研究中分别已接受3年和4年ibrutinib治疗，其中54例（62.1％）继续使用ibrutinib。CR上升至26.5％。随访2和3年时，分别有36％和26%患者无进展。2年/3年/5年生存率分别为53％，45％和37％。中位OS为26.7个月。对于达到CR的患者和在首次复发/进展时接受ibrutinib治疗的患者，临床预后最好。新发的3级AEs/SAEs事件数随着时间的推移而减少。体现了ibrutinib的有效性及良好的耐受性。
然而，ibrutinib耐药性不可避免地会发生。因此，迫切需要克服其耐药性，并研究其他治疗选择。
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靶向MALT1有望成为ibrutinib耐药患者的有效疗法
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NF-κB信号传导与MCL的发生发展密切相关，而粘膜相关淋巴组织转化蛋白（MALT1）在NF-κB信号传导中起关键作用。美国MD安德森癌症中心ChangyingJiang教授报告了有关MALT1在MCL患者ibrutinib耐药性的产生中的作用的研究成果（大会摘要号：）。该研究发现典型的和非典型的NF-κB信号在ibrutinib耐药的MCL细胞中被激活，MALT1在死亡结构域，TRAF6结合位点，Caspase样结构域和IKKγ?结合位点中高度突变。L79P，K80R，ED，LP和NS的发生与ibrutinib抗性和疾病进展密切相关。MI-2（MALT1的特异性抑制剂）处理显著降低了几种MCL细胞系中的细胞活力并诱导细胞凋亡。MI-2和ibrutinib的组合导致在ibrutinib耐药的·MCL细胞系和原代MCL细胞中的协同抑制生长。RPPA分析支持上述结果，表明在MCL中靶向MALT1催化活性是克服复发/难治性MCL患者中ibrutinib耐药的有希望的疗法。
小结
总体而言，近年MCL患者的生存和预后有了一定的改善，这得益于新的治疗方法和新药的研发以及总体寿命的延长，目前MCL的治疗仍以化疗为主，新药在复发/难治患者中应用更为广泛，对MCL的新的有效方案还有待进一步的研究。
专家简介
蔡清清教授
主任医师，博士生导师
医院淋巴瘤治疗中心
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会秘书，委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会副主委
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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